中国科学家发现胰腺癌的新型治疗靶点,科学家找到新的胰腺癌潜在治疗靶点

中国科学家发现胰腺癌的新型治疗靶点

胰腺癌因其发生率高、生存期短的特点而被人们称之为“癌症之王”。一般胰腺癌患5年的存活率仅为8%,目前为止还未找到有效的治疗手段。近日,Nature杂志上发表了一篇研究称,德克萨斯大学的研究人员可能发现了治疗胰腺癌的新潜在治疗靶点。

中科院上海营养与健康研究所-海军军医大学附属上海长征医院联合转化医学中心王跃祥团队揭示了ERBB2的基因组变化是胰腺癌恶性进展的关键分子机制之一,并提供了靶向ERBB2抑制剂可用于治疗胰腺癌病人的实验依据。相关研究成果近日在线发表于国际肿瘤学学术期刊Carcinogenesis。

作为资深作者和首席科学官兼基因组医学教授的Giulio
Draetta博士,开发出一种先进的方法用于追踪胰腺癌细胞,了解癌细胞是如何重新排列其表面的蛋白质的。

据悉,约90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌。胰腺导管腺癌是医学界公认的“癌中之王”,其发现难、进展快、致死率高,病人早期没有明显症状,一旦发现多数已失去手术指征,临床上缺少有效的治疗手段,更缺乏有效的靶向治疗药物。

在90%以上的胰腺导管腺癌中都存在一种叫做KRAS的蛋白质。通过Giulio
Draetta博士的追踪法,研究人员发现了一种称为syndecan-1的蛋白质,它会响应来自突变体KRAS的信号移动到细胞表面。

KRAS是胰腺导管腺癌重要的驱动基因,但绝大部分胰腺导管腺癌前病变,如胰腺上皮内瘤变已含有KRAS激活突变,提示从癌前病变进展为胰腺导管腺癌需要KRAS以外的分子机制。

SDC1蛋白质是促进胰腺癌细胞生长的关键

为此,研究人员系统分析了胰腺导管腺癌基因组测序数据,发现约8.5%的胰腺导管腺癌含有ERBB2的基因组变化,包括基因突变和基因扩增。ERBB2基因改变频率位于100个酪氨酸激酶基因的首位。该论文第一作者、博士生李张告诉《中国科学报》,“有趣的是,含有ERBB2基因改变的PDAC同时含有KRAS突变,并且ERBB2基因改变与胰腺导管腺癌病人的不良预后相关。”

该研究进一步解释了SDC1在细胞表面的定位对于胰腺癌细胞上调巨胞饮是至关重要的,它能调节巨噬细胞增多症,促使胰腺癌细胞生长,可以说SDC1蛋白质是维持癌细胞生存与发展更的关键。所谓巨胞饮是细胞摄取营养物质及其它液相大分子的特殊途径,参与免疫反应、病原菌侵袭等重要生物学过程。近年来发现癌细胞可以通过巨胞饮的方式摄取胞外蛋白质及脂类代谢产物作为营养来源,而阻断胞饮作用可抑制肿瘤生长。

据悉,该研究团队利用一些列体外、体内胰腺导管腺癌模型证明了胰腺导管腺癌中ERBB2基因改变具有致癌性,加速了胰腺导管腺癌恶性进展,降低了癌细胞对KRAS的依赖性。

尽管研究人员早已知道,突变KRAS在胰腺癌中有激活巨胞饮作用,但控制这一过程的分子机制仍是一个谜。Draetta博士的研究小组提供的证据表明,SDC1响应来自KRAS的信号,积聚在细胞表面并诱导该途径。

王跃祥研究员表示,利用人源肿瘤异种移植小鼠模型,证明联合应用ERBB2抑制剂和KRAS抑制剂能显著抑制人源胰腺导管腺癌的生长,为靶向ERBB2的药物用于胰腺癌病人的治疗提供了实验依据。

Draetta说:“到目前为止,对大细胞增多症的药物抑制还没有完成,针对SDC1在调节KRAS驱动的胰腺癌中巨噬细胞增多症中的关键作用,我们将进行靶向治疗干预的探索。”

相关论文信息:

KRAS信号诱导SDC1蛋白质积聚

细胞表面或“表面体”是动态的,细胞膜随着来自细胞和外部环境的信号而移动。在癌细胞中,基因突变会给细胞严格的指令,让它们优先选择支持其不受控制生长的途径。

很多致癌过程都是在细胞表面开始的,其中KRAS在物理上和功能上相互作用,可直接发出对恶性转化和肿瘤维持至关重要的信号,直到现在对胰腺癌表面小体复杂性的认识仍然存在着技术上的局限性。在KRAS信号传导的情况下,胰腺癌表面组的功能和组成的遗传控制仍然很大程度上未被探索。

Draetta的团队认为,对KRAS突变如何重新优先考虑细胞膜功能的详细了解,将揭示胰腺癌细胞生存途径的关键新细节。

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